Die Macht der Darmbakterien – Neue Chancen bei der Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs

Anno Jordan

Studium der Kernphysik Universität Köln, langjährige und heute andauernde Tätigkeit in IT- und Maschinenbauunternehmen. Projektmanagement der Initiative Life-SMS seit 2013. Publikationen und Beratung zu Präventionsaspekten und Lebensstileinflüssen bei Autoimmunerkrankungen (u.a. auch der MS). Die Arbeit schließt den systemischen Blick auf das Immunsystem als nichtlineares komplexes adaptives System mit ein und greift auf Ansätze aus der Physik zurück.
Anno Jordan

Die medizinische Welt fragt sich schon seit geraumer Zeit, welche die Faktoren sein könnten, die die Chancen für ein Langzeitüberleben von Patienten mit Bauchspeicheldüsenkrebs (also ein Überleben > 5 Jahre) bestimmen.

Eine Antwort ist überraschend und ermutigend, denn sie eröffnet neue Behandlungschancen ohne die Chemokeule:

Darmbakterien und Tumorbakterien kommunizieren miteinander und dies stimuliert oder unterdrückt die Immunantwort auf den Tumor!

Ein Team unter der Leitung von Forschern der University of Texas MD Anderson Cancer Center berichtete jetzt in der Zeitschrift Cell, dass ein wichtiger Unterschied zwischen den wenigen Bauchspeicheldrüsenkrebs-Patienten, die langfristig überleben, und den vielen, deren Krankheit allen Behandlungen widersteht, die bakteriellen Signaturen auf ihren Tumoren sind, die entweder die Immunantwort stimulieren oder unterdrücken.

Die Forscher zeigten auch, dass fäkale Mikrobiota-Transplantationen (FMT) - auch einfacher Stuhltransplantationen genannt - von Langzeitüberlebenden eine Immunantwort auslösten und Tumore in einem Mausmodell der Krankheit ersticken, indem sie die Bakterien auf dem Tumor - seinem Mikrobiom - verändern.

"Die Ergebnisse der FMT-Experimente stellen eine bedeutende therapeutische Möglichkeit dar, die Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs zu verbessern, indem sie die Mikroumgebung des Tumorimmunsystems verändern", sagte die Autorin Dr. Florencia McAllister, Assistenzprofessorin für klinische Krebsprävention im MD Anderson Center. 

Die Studie ist Teil des  “The Moon Shots Program™” welches dazu dient, die Entwicklung wissenschaftlicher Entdeckungen zu klinischen Fortschritten bei der Krebsbehandlung zu beschleunigen, die das Leben von Patienten retten.

Die meisten Patienten mit Pankreas-Gang-Adenokarzinom - die häufigste Form von Bauchspeicheldrüsenkrebs - haben bei der Diagnose eine Krankheit im Spätstadium. Nur 9% überleben bis zu fünf Jahre. Diejenigen Betroffenen mit Krebstumoren im Frühstadium, die operativ entfernt werden können, haben eine hohe Rezidivrate und eine mittlere Überlebensdauer von 24-30 Monaten. Es wurden trotz vielfältiger Untersuchungen aber keine genomischen Biomarker identifiziert, die Aufschluss über die Gründe für das langfristige Überleben bei diesem Bruchteil der Patienten geben.

Langzeitüberlebende haben ein diversifiziertes Tumormikrobiom

Während die jüngste Forschung gezeigt hat, dass die Zusammensetzung und Vielfalt der im Verdauungstrakt lebenden Mikroben - die Mikrobiota und das damit verbundene Darmmikrobiom (die genetische Vielfalt der Mikrobiota) - die Funktionsweise einer Krebsimmuntherapie beeinflussen kann, hatte sich bisher nur wenig Forschung auf die Bakterien im oder auf dem Tumor konzentriert und darauf, wie sie Prognose und Überleben beeinflussen könnte. McAllister sagte: "Wir wussten, dass es Bakterien auf Bauchspeicheldrüsentumoren gibt, also fragten wir: Haben diese Bakterien eine Rolle bei Krebs?”

Um die erste derartige Studie bei Bauchspeicheldrüsenkrebs zu starten, analysierten McAllister und Kollegen die bakterielle DNA in Tumoren von Langzeitüberlebenden, die mit der von Kurzzeitüberlebenden aus zwei unabhängigen Kohorten am MD Anderson Center und Johns Hopkins Hospital verglichen wurden. In der MD Anderson-Kohorte betrug das mediane Überleben 10 Jahre bei den Langzeitüberlebenden (22 Patienten) und 1,6 Jahre für die Kurzzeitüberlebenden (21 Patienten). In der Validierungskohorte von Johns Hopkins hatten 15 Patienten ein Gesamtüberleben von mehr als 10 Jahren, und 10 überlebten weniger als fünf Jahre.

Mittels Gensequenzierung fand das Team heraus, dass die Langzeitüberlebenden eine viel größere Vielfalt an Bakterienarten hatten als die Kurzzeitüberlebenden. Es zeigte sich, dass diejenigen mit hoher Diversität ein medianes Überleben von 9,66 Jahren und diejenigen mit geringer Diversität ein medianes Überleben von 1,66 Jahren hatten.

Die Ergebnisse waren unabhängig von anderen Faktoren wie früheren Therapien, Body-Mass-Index oder  Antibiotika-Einsatz. Somit bilden sie einen Prädiktor für das Überleben von chirurgischen Patienten und zeigen die potenzielle Bedeutung des Mikrobioms für die Krebsprogression. 

Spezifisches Mikrobiom stärkt den Immunangriff auf Tumore

Die Immunhistochemie zeigte eine größere Dichte an T-Zellen, einschließlich der CD8-positiven zelltötenden Variante, in den Tumoren von Langzeitüberlebenden. Zusätzliche Analysen zeigten, dass eine Immuninfiltration und Aktivierung von T-Zellen mit drei deutlich häufiger vorkommenden Bakterientypen verbunden war, die bei Langzeiterkrankungen von Überlebenden entdeckt wurden. Mit diesem offensichtlichen Zusammenhang zwischen dem Tumormikrobiom und der Immunantwort auf Krebszellen machte sich das Team daran, einen Weg zu finden, das Tumormikrobiom zu verändern.

Nutzung des Darmmikrobioms zur Veränderung des Tumormikrobioms

Das Team verglich die Bakterien im Darm, im Tumor und im angrenzenden Gewebe bei drei operativ behandelten Patienten. Sie fanden heraus, dass das Darmmikrobiom etwa 25% des Tumormikrobioms ausmacht, aber im normalen, benachbarten Gewebe fehlt, was darauf hindeutet, dass Bakterien des Darms Pankreas-Tumore besiedeln können.

Die Forscher transplantierten dann Stuhlmikrobiota von Patienten mit fortgeschrittenem Krebs in Mäuse und fanden heraus, dass das Spendermikrobiom etwa 5% des resultierenden Tumormikrobioms ausmachte, aber zusätzlich 70% des gesamten Tumormikrobioms durch die Transplantation verändert worden waren.

Das zeigte, dass die bakterielle Zusammensetzung des Tumormikrobioms durch FMT vollständig verändert werden kann.

Umkehrung der Immunsuppression bei Stuhltransplantationen

Als nächstes führten sie Stuhltransplantationen bei Mäusen von Stuhlmikrobiota von Patienten mit fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs, Patienten, die mehr als fünf Jahre überlebt hatten und keine Anzeichen einer Erkrankung hatten, und gesunden Kontrollen durch.

Fünf Wochen nach der Tumorimplantation hatten Mäuse, die FMT von Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung erhalten hatten, viel größere Tumore als solche, die FMT von Langzeitüberlebenden (70% kleinere Durchschnittsgröße) oder gesunden Kontrollen (50% kleinere Durchschnittsgröße) erhielten.

Die Immunprofilierung zeigte, dass die Mäuse, die die FMT von Langzeitüberlebenden erhielten, im Vergleich zu den beiden anderen Gruppen eine signifikant höhere Anzahl und eine höhere Aktivierung von CD8-positiven T-Zellen hatten. Diejenigen, die FMT von Patienten im fortgeschrittenen Stadium erhielten, hatten erhöhte regulatorische T-Zellen und von Myeloiden abgeleitete Suppressorzellen, die beide die Immunantwort unterdrücken.

Um zu beurteilen, ob die Wirkung der FMT auf das Immunsystem zurückzuführen ist, hat das Team T-Zellen in einer Gruppe von Mäusen, die mit der Langzeit-Überlebenden FMT behandelt wurden, entfernt, wodurch die Antitumorwirkung der Transplantation vollständig blockiert wurde.

Und hier das Ganze in einem kurzen Video:

Fazit:

Die bakterielle Besiedelung von Pankreastumoren ist abhängig von der Diversität der Darm-Mikrobiota des Patienten und bestimmt die Immunantwort zur Unterdrückung des Tumorwachstums. Stuhltransplantationen könnten in naher Zukunft ein probates, ergänzendes Mittel beim Umgang mit Pankreastumoren bilden.

 

Quelle: Riquelme E, Zhang Y, Zhang L, et al. Tumor Microbiome Diversity and Composition Influence Pancreatic Cancer Outcomes. Cell. 2019;178(4):795-806.e12

Beitragsbild: von Arek Socha auf Pixabay